Medikamente mit Ginkgo

Arzneimittel mit Ginkgo

Proteine, die das Gehirn schädigen können, werden durch die Anreicherung von Ginkgo verhindert. Medikamente werden in der Regel bei bestimmten Beschwerden verschrieben. Auf diese Weise lernt der Patient die positiven Wirkungen eines Wirkstoffes kennen. Ginko kann mit anderen Medikamenten interagieren. Sie sollten nicht gleichzeitig Antikoagulantien und Ginkgo-Präparate einnehmen.

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Medizin und Lebensmittel von Ginkgo Biloba

Medikamente von Ginkgo Biloba haben eine lange Geschichte in der Volksheilkunde Chinas und Japans. Ginkgo biloba wird in der Schulmedizin zur Förderung von Durchblutung, Gedächtnis, Konzentration, Depressionen, Schwindel, Ohrensausen, Kopfweh, geistiger Leistung und "intermittierendem Claudicatio" eingenommen. Umstritten ist die Wirkung von Ginkgo-Präparaten für diese Indikation.

Die Vielfalt der Anwendungsgebiete steht im Gegensatz zu einer beträchtlichen Zahl von aus Ginkgo Biloba isolierten und in geeigneten Zubereitungen enthaltenen natürlichen Substanzen. Wichtigste sind dabei die sogenannten Ginkgoliden, also Flachflavonoide und Diterpentrilactone. Terpenoide sind Radikalfänger und Antioxidantien, Terpenoide wirken neuroprotektiv, verbessern die Rheologie des Bluts und verzögern Alterungsprozesse.

In Ginkgo Biloba finden sich giftige Substanzen wie Ginkgo-Glic-Säuren und Ginkgo-Toxin (7 in Abb. 1)[1, 2]. Ginkgolicsäuren haben eine allergieauslösende Funktion. Daher ist ihre Konzentration in Ginkgo-Präparaten mit dem biologisch wirksamen Extrakt aus der Gruppe der Ginkgos orten nach DAB und EUB auf 5 ppm beschränkt. Ginkgo-Toxin äußert sich in Lähmungen der Gliedmaßen, Brechreiz, Bewusstlosigkeit und tonisch-klonischen Verkrampfungen, die auch als epileptische Formen bezeichnet werden.

Die Vergiftungen waren vor allem in Zeiten des Krieges nach dem Essen von rohen Ginkgo-Samen verbreitet. Ginkgotoxin kommt in den Kernen und Bäumen von Ginkgo biloba vor. In einem Saatgut befinden sich dann ca. 85 µg (14 µg/g), in einem Blättchen ca. 5 µg (7 µg/g) Ginkgo-Toxin[3, 4].

Gekochtes Ginkgo enthält nur 1% des Ginkgo-Toxins von Rohsamen[4]. Der Grund dafür ist, dass Ginkgo-Toxin in Wasser löslich ist. Ginkgo-Kerne werden auch gebraten verzehrt. Man sollte prüfen, ob die gerösteten Kerne eine vergleichbare Menge an Ginkgo-Toxin wie die rohen Kerne haben. Die japanischen Tischmanieren verlangen, dass nur eine beschränkte Zahl von Ginkgo-Samen zu einer Speise verzehrt wird[2].

Ginkgo-Toxin tritt im Blut von vergiften Kinder (1 bis 3 Jahre alt) nach der Aufnahme von 15 bis 60 Seeds während 2 bis 9 Std. nach der Mehlzeit in einer Dosierung von 0,24 bis 1,28 µg/ml im Blut-Serum auf. Dieses Ginkgo-Gift wird von Brechreiz, Bewußtlosigkeit und tonisch-klonischen Verkrampfungen begleitet[5].

Weil die Höhe des Ginkgo-Toxins pro Saatgut und die Zahl der verzehrten Körner bekannt sind (siehe oben), kann geschätzt werden, dass 20 bis 60% des verzehrten Ginkgo-Toxins bis zu 12 Std. nach dem Verzehr der Körner im menschlichen Blut-Serum nachgewiesen werden können[3]. Die Aufklärung der Struktur nach der Isolation des Ginkgo-Toxins bei gleichzeitiger Aktivität zeigte, dass es sich um 4'-Methoxypyridoxin (4'-Methoxypyridoxol) handelte.

Dabei zeigte sich, dass Ginkgo-Toxin ein strukturelles Analogon von B6 ist[ 1, 2, 6]. Ginkgo-Toxin ist in seinen ersten Schritten gleich wie Vitamin-B6-Biosynthese[3, 7]. Ginkgo-Toxin ist nicht nur Bestandteil des Ginkgo-Baumes, sondern kommt auch in der Seiden-Akazie Alabizia Tanganicensis Bak. f. vor. Aus diesen Erkenntnissen geht hervor, dass Ginkgo-Toxin eine hochtoxische Substanz ist, die zu einer schweren Vergiftung führt, wenn Sperma als Nahrung aufgenommen wird.

Tritt das Gift in Drogen auf und wenn ja, in welcher Dosierung? Sind die Medikamenteneinnahmen generell harmlos? An Gehirnhomogenaten von Tieren wurden zahlreiche Versuche zum Wirkungsmechanismus von Ginkgo-Toxin durchgeführt[1, 2]. Die humanen Erbsubstanzen, die die für das Ginkgo-Toxin in Frage kommenden Strukturen codieren, wurden im molekularbiologischen und genomischen Projekt zu stark exprimiert und die so gewonnenen Fermente (mit einer Ausnahme) entschlackt und für homogene Strukturen aufbereitet.

Der Einfluss von Ginkgo-Toxin (7) und dessen Phosphatester (Ginkgo-Toxin 5'-Phosphat, 6 in Abb. 1) auf die Fermente wurde anschließend kinetikal untersucht[3]. Unterschiedliche Beobachtungen[3], aber auch die strukturelle Analogie zwischen den Vitaminen B6 und Ginkgo-Toxin (7) lassen vermuten, dass Ginkgo-Toxin den metabolischen Weg der B6-Vitamine, den so genannten "salvage pathway", stört.

Ginkgo-Toxin und sein 5'-Phosphatester stören weder die Phospatase noch die Oxidase[9] in ihrer Wirkung, jedoch ist eine klare Beeinträchtigung der gesamten Kette der Ginkgo-Toxine durch Ginkgo-Toxine ersichtlich. Das Ginkgo-Gift hat eine viel höhere Neigung zu dieser Proteinkinase (und einen viel niedrigeren Km-Wert) als alle seine Natursubstrate, die B6-Vitamine Pyridoxal, Pyridoxamin und Pyridoxin.

So lange Ginkgo-Toxin noch vorhanden ist, ist es zwar phosphoriliert, nicht aber die Natursubstrate Pyridoxal, Pyridoxamin und Pyridoxin[10]. Diese Erkenntnis ist der entscheidende Faktor für das Verstehen des Wirkungsmechanismus von Ginkgo-Toxin (Abb. 2): B6-Vitamine werden vom Organismus absorbiert, mit dem Blutkreislauf im Organismus ausgeschüttet und teilweise phosporyliert (Pfad A).

Ginkgo-Toxin (7) wird in signifikanten Mengen vom Menschen absorbiert (siehe oben) und ist im Blut-Serum nachweisbar[5]. Sie korrespondiert mit allgemeingültigen Erkenntnissen[11, 12], dass Ginkgo-Toxin seine Wirksamkeit im Gehirn ausbreitet. Ginkgo-Toxin ist jedoch fettliebender als die B6-Vitamine[10] und wird höchstwahrscheinlich rascher von der Hirnblutbarriere absorbiert als die B6-Vitamine.

Es ist davon auszugehen, dass dies zu einer temporären Erschöpfung des Hirns mit phosphorilierten B6-Vitaminen führen kann. Eine Vergiftung mit Ginkgo-Toxin bewirkt in der Tat ein Ungleichgewicht zwischen den beiden für epileptische Verkrampfungen verantwortlichen Neurotransmittern[14]. Früher wurde vermutet, dass Ginkgo-Toxin unmittelbar die Dekarboxylase inhibiert, die zu GABA umwandelt[5, 12].

In der Tat weist die Glutamat-Decarboxylase nach Verabreichung von Ginkgo-Toxin an Labortiere eine reduzierte Wirksamkeit auf[14]. Jedoch ist die reduzierte Wirksamkeit dieses Ferments nur ein sekundäres Phänomen[15]; das primäre Ereignis ist die kompetitive Blockade von Ginkgo-Toxin durch Pyridoxal/Pyridoxamin/Pyridoxin-5'-Kinase[3, 10]. Medizinische Erfahrungen und tierärztliche Beobachtungen haben ergeben, dass Vergiftungen nach der Aufnahme von ginkgotoxinhaltigem Pflanzmaterial mit einer Dosis von 2 Milligramm Pyridoxal-5'-phosphat pro Kilogramm des Körpergewichts auskuriert werden.

Ist Ginkgo-Gift in Drogen enthalten und ist es harmlos? Die Untersuchung von verschiedenen Ginkgo-Medikamenten hat gezeigt, dass Ginkgo-Toxin in diesen Medikamenten enthalten ist[4]. Durch die 13C- und 1H-NMR-Spektroskopie wurde die Identifizierung von Ginkgo-Toxin aus Medikamenten nachgewiesen. HPLC-Analysen von 400 ml Tebonin forte zeigten, dass es 3,2 mg Ginkgo-Toxin enthielt.

Der Anteil an Ginkgo-Toxin in einer Tagesdosierung beträgt je nach Produzent ca. 11 bis ca. 59 µg[4]. Dieser Wert unterschreitet deutlich die von der Fa. Schwäbisch Ginkgo-Toxin angegebene Nachweissgrenze von 1 Nanometer pro ml[24]. Es ist nicht erwiesen, ob die vermuteten Gehalte an Ginkgo-Toxin im Blut-Serum epileptische Verkrampfungen beim Menschen hervorrufen können.

Besorgniserregend ist jedoch, dass die Ginkgo-Toxinkonzentration damit einen Stand nahe der Vitamin-B6- Konzentrationen im Bluteserum (114 nM) erreiche. Es gibt noch keine Untersuchung über die Blutverfügbarkeit von Ginkgo-Toxin nach der Aufnahme von EGB761. Man kann sich vorstellen, dass die Konzentrationen von Ginkgo-Toxin in den einzelnen Präparaten von Ginkgo bei einem gesünderen Menschen keinen Schaden anrichten.

In einer chinesischen Arbeitsgemeinschaft wurden Versuche mit 18 Männern [18] durchgeführt, die zugleich einen Extrakt aus Ginkgo-Blättern (spezifiziert durch die Commission E) und Omeprazol, einen wohlbekannten Protonenpumpenhemmstoff, eingenommen haben. Es wurde festgestellt, dass der über das Cytochrom P450-Enzym CYP2C19 wirkende Extrakt aus Ginkgo-Blättern den Zerfall von Omeprazol beschleunigt. Eine weitere Fallstudie[20] zeigt, dass ein epileptischer Patient mehrere pflanzliche Arzneimittel, darunter auch Ginkgo-Produkte, zur gleichen Zeit wie Antikonvulsiva einnimmt.

Das Niveau der Antiepileptika fiel unter die therapeutische Wirksamkeit und der Betroffene versank beim Baden. Die erhöhte Degradation von Antiepileptika wurde auf Ginkgo-Präparate zurückgeführt[20]. Auch die Eliminierung der krampflösenden Effekte von Valproate und Carbamazepin durch Ginkgo-Extrakt kann im Tierexperiment nachgewiesen werden[21]. Ein weiterer bemerkenswerter Report berichtet von zwei älteren Epileptikern, die medizinisch immobilisiert waren, deren Krampfanfälle aber wieder unter dem Eindruck von Ginkgo-Präparaten begannen.

Der Krampfanfall hörte nach Abbruch der Ginkgo-Präparate auf und der Gesundheitszustand beider Patientinnen war für einige Monaten nach Abbruch wieder stabil[22]. Andere Beispiele von epileptischen Anfällen, die mit Ginkgo-Präparaten in Verbindung gebracht werden können, wurden diskutiert[23]. Daraus lässt sich schließen, dass Medikamente aus Ginkgo-Extrakt für Krampfanfälle, vor allem für die Behandlung von Epileptikern, nicht geeignet sind.

Dasselbe gilt für betroffene und anfällige Kleinkinder (siehe oben)[11], da eine Ginkgo-Toxin-Vergiftung sehr häufig zu einem Pyridoxal-5'-Phosphat-Mangel im Gehirn und damit zu diesen Vergiftungserscheinungen führen kann. Durch die Gegenüberstellung einiger dieser Angaben hat die Fa. Schwäbisch (Karlsruhe) eine Änderungsmeldung an das Bundesamt für Arzneimittelwesen und Medizintechnik (BfArM) zu Ginkgo-Medikamenten eingereicht.

Der Packungsbeilagen von Ginkgo-Präparaten enthält nun den Zusatz: "Wenn Sie einen Spasmus (Epilepsie) bemerken, konsultieren Sie vorher Ihren behandelnden Arzt, bevor Sie Tebonin Konzent 240 Milligramm einnehmen. "Die technischen Informationen erhielten folgende Ergänzung: "Es kann nicht auszuschließen sein, dass bei epileptischen Patienten das Entstehen von weiteren Anfällen durch die Ginkgo-Präparate begünstigt wird.

"In einer Botschaft des BfArM vom 27. Oktober 2008 an uns wurde darauf verwiesen, dass die anderen Ginkgohersteller diese Anweisungen akzeptieren müssen. Mediziner und Pharmazeuten sollten auch auf den weiteren Verweis in der Packungsbeilage achten, der angibt, dass Arzneimittelwechselwirkungen durch Ginkgo-Präparate möglich sind. Die Enzyme von Cytochrom P450 können, wie oben beschrieben, durch Ginkgo-Präparate induziert werden.

Dies kann den Abbauprozess von Medikamenten beschleunigen, was zu einer zusätzlichen Wirksamkeit mit Ginkgo-Toxin und damit zu epileptischen Krampfanfällen bei medikamentenbereinigten Epileptika führt. Vielmehr gibt es keine Hinweise auf eine krampflösende Wirksamkeit von Bilobalid, einem Baustein von Ginkgo-Präparaten, beim Menschen.

Im Tierversuch sind die Konzentration an isolierten Bilobaliden um ein Mehrfaches höher als diejenige an Bilobaliden in therapeutischer Dosis von Ginkgo-Extrakt, basierend auf dem jeweiligen Körpergewicht[3, 26]. Ginkgo-Toxin wird im Gehirn eher reicher als Vitamine B6 wegen seiner stärkeren Fettleibigkeit, wo es durch konkurrierende Pyridoxal-, Pyridoxamin- und Pyridoxin-5'-Kinasehemmung wirkt[10].

Durch diese Inhibition kommt es sehr wohl zu einer temporären Erschöpfung des Gehirns mit phosphorilierten Vitameren (z.B. Pyridoxal-5'-phosphat) und einer reduzierten Wirkung der glutamathaltigen Decarboxylase, deren Cofaktor Pyridoxal-5'-phosphat ist[10]. Durch den Gehalt an Ginkgo-Toxin kann der Konsum von rohem oder geröstetem Ginkgo-Samen zu epileptischen Verkrampfungen oder gar zum Tod führen[1, 2] Es bleibt abzuwarten, ob diese Feststellung auch bei gesunden Menschen, die nicht epileptische Erkrankungen haben und bei denen keine Arzneimittelwechselwirkung auftritt, von praktischer Bedeutung ist.

Erfahrungsgemäß [4] beinhalten die allopathischen Ginkgo-Präparate von verschiedenen Herstellern 11 bis 59 µg Ginkgo-Toxin in einer Tagessatz. Dies kann zu einer maximalen Ginkgo-Toxinkonzentration von 53 bis 80 Nanometer im Blut-Serum fÃ?hren. Die Relevanz dieser Konzentrationen bei der Aufnahme von Ginkgo-Präparaten wird bei der Behandlung von Patienten mit Epilepsie als möglich angesehen, zumal diese Konzentrationen im Blut im Bereich von 114 Nanometer des Vitamin-B6-Spiegels[11] liegen.

Ginkgo-Präparate beschleunigen zudem den Zerfall von Antiepileptika (möglicherweise durch Bilobalid)[16 - 21, 27], so dass Epileptiker eine additive Auswirkung der giftigen Ginkgo-Toxine und des Zerfalls von Antiepileptika erfahren können. Auffallend ist auch, dass medizinische Ginkgo-Extrakte im Tierexperiment eine konvulsive Wirksamkeit haben können[16, 17].

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